【佳学基因检测】管状聚集性肌病，这病很少，但是诊断可能错了！

在研究多咱多样的管状聚集性肌病例和 Stormorken 综合征病例后，佳学基因及国际上一部分专家认为管状聚集性肌病和Stormorken综合征形成了一个在疾病严重程度和发病年龄上的连续状态。 TAM 的主要特征是肌肉虚弱和肌痛，以及不同程度的其他多个系统的多种不同临床表征，如瞳孔缩小、血小板减少、脾功能减退、鱼鳞病、身材矮小或阅读障碍。 当这种表型完全呈现音，疾病被称为被称为Stormorken 综合征（简写为STRMK)。

根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，TAM 和 STRMK 的特征都在于骨骼肌中存在规则排列的密集的膜小管。 这些管状聚集体基本上都含有肌浆网 (SR) 蛋白，表明它们源自 SR。佳学基因指出，这种肌肉组织中的管状聚集体不仅出现在管状聚集必疾病中和Stormorken综合征中（ TAM 和 STRMK），还在低钾性周期性麻痹、肌无力综合征、乙基毒性、炎症性肌病、长期缺氧、糖尿病和内分泌失调的患者中发现。因此，在临床上以肌肉中是否存在管状聚集小体做为管状聚集性肌病的判断标准有可能带来错误的诊断。

从佳学基因分析的病例统计中，大多数通过致病基因鉴定基因解码得到明确诊断的TAM/STRMK 患者在 STIM1 中携带错义突变，而在 ORAI1 中的错义突变也是致病性原因。 这两个基因都编码了存储钙调控的 Ca2+ 进入机制的关键调节蛋白(SOCE)，一种重要且普遍存在的机制，可调节 Ca2+ 稳态，从而控制多种 Ca2+ 依赖性通路和细胞功能包括肌肉收缩。 内质/肌质网状蛋白 STIM1 感知管腔 Ca2+ 浓度并能够激活质膜 Ca2+ 通道 ORAI1 以重新填充 Ca2+ 储存.
佳学基因对管状聚集性肌病进行了详细的基因解码。STIM1 由管腔 N 端部分组成，该部分包含 Ca2+ 感应 EF 手、单个跨膜结构域和带有卷曲螺旋结构域的胞质 C 端，包括 STIM1-ORAI1 激活结构域 (SOAR)。迄今为止，已在 TAM/STRMK 中描述了 15 种不同的杂合 STIM1 突变，其中包括 12 种管腔 EF-hands 突变、2 种细胞溶质卷曲螺旋结构域突变和一种细胞溶质抑制结构域 (ID) 突变。除了插入两个核苷酸外，其他都是影响高度保守氨基酸的错义突变。 ORAI1 Ca2+ 通道以六聚体形式存在，每个 ORAI1 亚基包含四个跨膜结构域（M1 到 M4）。在 TAM/STRMK 中已经报道了六个不同的杂合 ORAI1 错义突变，并且所有氨基酸替换都会影响跨膜结构域。在 M1 中发现三个突变，形成通道孔并赋予通道高 Ca2+ 选择性，其他三个突变位于由 M2、M3 和 M4 形成的周围同心环中。功能实验表明 STIM1 和 ORAI1 突变诱导细胞外过度尽管 Ca2+ 储备充足，但 Ca2+ 仍会进入。相比之下导致 TAM 和 Stormorken 综合征的显性功能获得突变、隐性 STIM1 和 ORAI1 功能丧失突变与严重免疫缺陷有关，包括复发性和慢性感染、自身免疫、外胚层发育不良和肌张力减退。通过基因解码，佳学基因发现了五个新的 TAM/STRMK 家族，它们在 STIM1 的 EF 手结构域中包含三个新的突变（c.216C>A，p.H72Q；c.274C>G，p.L92V；c.293A>G , p.Y98C) 并呈现肌肉无力和额外的轻度多系统特征，包括瞳孔缩小、脾功能减退、身材矮小和阅读障碍。肌肉活检的组织学分析基本上揭示了管状聚集体、纤维大小变异性、I 型纤维优势和内部细胞核。 佳学基因的这一覆盖临床、组织学、超微结构和基因信息的证据链条扩展了 STIM1 相关 TAM/Stormorken 综合征的遗传和临床谱。 结合之前报道的所有 TAM/STRMK 病例，进一步确立基因型/表型相关性，根据患者的临床表现提出了含热点外显子的测序和数据分析层次结构，并进一步丰富了疾病的发病机制的理解。