【佳学基因检测】Léri-Weill软骨发育不良基因解码、基因检测的报告看得懂吗？

遗传病、罕见病基因检测导读:

Léri-Weill软骨发育不良是英文Léri-Weill dyschondrosteosis的中文翻译。这一疾病又叫做Leri-Weill Dyschondrosteosis、Lwd、Léri-Weill Dyschondrosteosis、Dyschondrosteosis、Dco、Dyschondrosteosis, Leri-Weill、Leri Weill Dyschondrosteosis、Leri-Weill Syndrome、Leri-Weil Syndrome。该病是一种基因病、遗传病。佳学基因通过基因解码找到了导致这一疾病发生的基因。可以通过基因检测阻止Léri-Weill软骨生成障碍在后代或者二胎中的出现。

什么样的人应当做Léri-Weill软骨软骨病基因解码、基因检测？

Leri Weill 软骨发育不良 (LWD) 是一种骨骼发育不良，其特征是身材矮小和腕骨异常，称为马德隆畸形。 由于腿部长骨的缩短，从出生开始就存在身材矮小。 马德隆畸形通常在儿童中后期发展，并可能在青春期进展。 患有这种疾病的人经常会感到手腕或手臂疼痛。 Leri Weill 软骨骨质疏松症的严重程度因受影响的个体而异，尽管这种病症的体征和症状在女性中通常更为严重。 Leri Weill 软骨骨发育不良症的其他特征包括肌肉体积增大、腿部胫骨弯曲、肘部异常、脊柱侧凸和上颚高弓。 智力不受此条件影响。 大多数 Leri Weill 软骨骨发育不良病例是由 SHOX 基因中或附近的遗传变化引起的。 在那些与 SHOX 基因无关的病例中，疾病的原因仍然未知。 Leri Weill 软骨骨发育不良遵循假常染色体显性遗传模式，与常染色体显性遗传相似。 LWD 是一组由 SHOX 基因缺陷引起的疾病的一部分，其中包括没有其他问题的形式或 SHOX 相关的矮小症。

佳学基因Léri-Weill软骨生成障碍基因解码、基因检测大数据分析

疾病症状开始出现的最常见年龄称为发病年龄。 不同疾病的发病年龄可能不同，医生可根据年龄来确定诊断。 对于某些疾病，症状可能始于一个年龄段或多个年龄段。 对于其他疾病，症状可能在人的一生中的任何时候开始。

Léri-Weill软骨生成障碍致病鉴定基因解码

佳学基因检测骨科项目组通过分析的病例得到的信息是，含有矮小同源框的基因 (SHOX; OMIM * 312865) 位于假常染色体区域 1 (PAR1) 内两条性染色体的末端。 与其他拟常染色体基因一样，它逃避了 X 失活，需要两个功能拷贝才能提供正常功能。 导致一个功能等位基因丢失的遗传改变引起 SHOX 单倍体不足是70%–90% 的 Léri-Weill 软骨骨质疏松症（LWD；OMIM #127300）的发生原因和发生比例各不相同（~5%）的特发性矮小（ ISS；OMIM #300582) 病例。 由两个基因拷贝丢失引起的完全 SHOX 缺陷会导致 Langer 中部发育不良（LMD；OMIM #249700），这是一种罕见的综合征，其特征是严重不成比例的矮小身材，伴有上肢和下肢的中部和根茎缩短。位于上游（CNE-5、CNE-3 和 CNE-2）或下游（CNE4、CNE5、ECR1 和 CNE9/ECS4）的七个顺式作用保守非编码元件 (CNE) 编码序列调节 SHOX 表达。 功能研究表明，它们在人 U2OS 细胞系、鸡肢发育和斑马鱼胚胎中充当 SHOX 启动子活性的增强剂。 佳学基因的研究揭示，在 CNE9 上游约 7 kb 处发现了一个进一步的调控序列（SHOX 下游的 zeugopodal 增强子，ZED），它在转基因小鼠模型中显示出肢体特异性增强子活性。影响整个基因和/或下游增强子的微重排代表了 SHOX 单倍体不足的最常见遗传缺陷。 这些重排可能起源于非等位基因同源重组 (NAHR) 和非同源末端连接 (NHEJ) 事件，这些事件由 Alu 重复介导，其中 PAR1 被富集。 此外，在 PAR1 中，雄性减数分裂期间的重组率比基因组的其余部分高近 17 倍，从而增加了不平衡重排的可能性。带有或不带有增强子的整个 SHOX 编码基因的缺失代表了 LWD 和 ISS 的公认原因。 此外，在这些患者中检测到仅包含增强子区域的缺失，特别是反复出现的 47.5 kb 缺失代表了患者中最常见的 SHOX 改变，尽管外显率可变。与删除不同，重复的意义在某些情况下仍然未知且存在争议。 有人提出，涉及整个基因及其增强子的较大重复可能导致 SHOX 过表达，如在携带三倍剂量 PAR1（47，XXY 和 47，XXX 核型）的受试者中观察到的那样。 另一方面，在矮个子和正常身材的受试者中都观察到仅涉及下游或上游调节区域的一部分的微重复，并且据报道患者和对照之间的频率相似，但包含 CNE7-CNE9 的重复除外 在患者中明显更频繁。 涉及编码区和一些 CNE 的部分重复似乎更有害，因为它们可能通过改变 SHOX 与其侧翼调节元件之间的距离来减少基因表达。

在通过常规程序（MLPA 和测序）对 SHOX 改变进行诊断筛查期间，佳学基因还遇到了 SHOX 下游区域的缺失和重复，这些缺失和重复不包含表型强烈提示 SHOX 单倍体不足的患者中任何描述的功能相关 CNE，这些被归类为 VUS（不确定意义的变体）。 为了更好地表征和解释这些重排，在 PAR1 区域使用了具有高密度探针的精细平铺阵列 CGH。 然后利用相同的平台重新分析一组 52 名身材矮小的患者，这些患者之前通过 SHOX 标准测试呈阴性。

尽管如此，重要的是调查在 SHOX 分子分析过程中可能遇到的 VUS 的作用，以确定潜在的致病作用并让患者接受有效的 GH 替代疗法，或者排除个体中不会受益于该疗法的致病变异的存在 昂贵的 GH 治疗。 在这方面，我们最近证明 5'UTR 内的非编码变异通过不同机制影响 SHOX 表达，应被视为可能致病。

在过去 10 年的常规诊断筛查中，除了涉及 SHOX 和/或其增强子的缺失和重复之外，我们还发现了不包括任何已描述的增强子的重复和缺失。 通过 MLPA 筛选了一个由 252 名正常身高受试者组成的对照组，以评估普通人群中包含 PAR1 的 CNV 的频率，并确定了三个重复。 这些结果连同之前的观察结果支持这样的假设，即大多数不影响 CNE 的 SHOX 下游微重复可能代表罕见的良性 CNV。 相反，最后一个保守调控元件 (CNE9) 下游的缺失在对照组中不存在，并且之前在四名具有 SHOX 相关表型的患者中有报道。 因此可以想象，该间隔可能包含对 SHOX 表达至关重要的其他元素。 据我们所知，患者 #1 中发现的缺失是该区域报告的 SHOX-haploinsufficiency 个体中最小的缺失，允许将临界区间缩小到大约 112 kb (chrX:917,600–1,030,000) 的区域。 这种改变很可能会产生隐性效应，因为纯合子兄弟姐妹（II-1 和 II-3）表现出强烈暗示 SHOX 缺陷的表型，而该家族的杂合子成员（I-1、I-2 和 II-） 2) 身高正常，无临床症状。 尽管任何描述的 CNE 图都在不平衡范围内，但通过 UCSC 基因组浏览器 (https://genome.ucsc.edu) 进行的计算机分析显示，在大约 chrX：917,000 和 1,029,000 之间的区间内存在具有高度进化保守性的序列 , 和染色质特征表明活跃的转录是 H3 组蛋白的赖氨酸 27 的乙酰化。 此外，从 GTEx 数据库中鉴定出一个大约 20 kb (chrX:901,465–920,235) 的表达数量性状位点 (eQTL)，它与 SHOX 表达相关，如在先前报道的家族中观察到的那样。 实验结果支持在此处表征的临界区间 (chrX:917,600–1,030,000, hg19) 中存在顺式调控域，通过 4C-seq 表明 SHOX 的顺式调控景观超出了已经具有功能的边界 表征的 CNE（即 chrX：398,357–835,567，hg19）。 综合起来，这些考虑表明 917,600 和 1,030,000 之间的区域代表了一个很好的候选者，可以包含进一步推定的元素调节 SHOX 表达，尽管这个假设需要实验验证。

佳学基因使用相同的自定义阵列 CGH 平台允许在四名通过标准诊断方法检测为阴性的 ISS/LWD 患者中识别两个小的部分重叠缺失，分别为 12,837 kb（患者 #7 和 #10）和 8,875 kb（患者 #8 和 #9) 就在 SHOX 编码区的下游。 这两个缺失包含一个没有显着进化保守性的基因组区域。 然而，缺乏保护并不排除功能性作用，如调节序列 (ZED) 被最常见的复发性 47.5 kb 缺失所去除，之前可能没有考虑过，因为脊椎动物（哺乳动物除外）缺乏进化保守性 . 另一方面，在人类中有几个非保守和弱保守增强子序列的例子表明，跨物种基因的功能保守不一定与其调节元件的序列保守相关。 或者，基因解码可以推测这些缺失可能通过改变启动子和下游调节元件之间的适当距离来发挥其致病作用。

对于在患者 #7、#8、#9 和 #10 中发现的缺失，尽管在测试的对照组中不存在，但其意义仍然不确定，因为至少在两个可用的家庭中，它们是从正常身高的父母那里继承的，没有其他类似的不平衡 以前在文献中有报道。 它们可能代表低外显率变异，结合易感遗传背景发挥致病作用，这对于 SHOX 区域的微重排并不罕见。

总之，这项研究为已经描述的监管区域之外的监管要素的存在提供了进一步的证据。 阵列 CGH 提供了一种额外的工具，支持标准方法精细表征罕见的不平衡，并可能有助于重新分析使用标准方法测试为阴性但强烈提示 SHOX 单倍体不足的患者。

Léri-Weill软骨软骨病基因解码、基因检测的报告看得懂吗？

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